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Si esto no funciona para restaurar el proceso normal de plegamiento, a los residuos hidrofóbicos "expuestos" de las proteína mal plegada se les une la proteína BiP/Grp78, una proteína miembro de la familia de las proteínas de shock térmico, Hsp70 deteniendo el camino de la proteína. Cuando las circunstancias continúan causando el incorrecto plegamiento de una proteína, dicha proteína es reconocida como una posible amenaza para el propio funcionamiento del ER ya que éstas pueden agregar y acumularse. En ese caso, la proteína sigue la vía de degradación asociada al retículo endoplásmatico (ERAD). La chaperona EDEM guía la retrotransloción de la proteína mal plegada de vuelta al citosol en un complejo transitorio junto con PDI y BiP/Grp78. La vía de la ubiquitina-proteasoma produce una multi-ubiquitinación de la proteína, dejando a esta marcada para la degradación por los proteasomas citoplasmáticos. El correcto plegamiento de las proteínas requiere un entorno altamente controlado de sustratos que incluye glucosa para mantener los requerimientos energéticos del funcionamiento de las chaperonas moleculares; el calcio, que es almacenado junto con las chaperonas moleculares residentes y; un tampón redox que mantiene un entorno oxidante requerido para la formación de enlaces disulfuro. Sin embargo, cuando las circunstancias causan tal interrupción en el plegamiento de las proteínas que disminuye la capacidad de los mecanismos de regulación, la UPR es activada.
Fuentes: es.wikipedia.org
=== El inicio de la UPR === La chaperona molecular BiP/GRP78 tiene una serie de funciones dentro del ER. Esta mantiene en estado inactivo a los receptores transmembrana específicos, asociados al inicio de la vía de señalización de la UPR, mediante su unión a los dominios del lumen del ER. Una sobrecarga de proteínas mal plegadas requiere más BiP/Grp78 disponible para unirse a las regiones hidrofóbicas expuestas de estas proteínas, y por consiguiente, BiP/Grp78 se disocia de estos receptores para satisfacer este requisito. Esta disociación del dominio de los receptores les permite activarse. PERK dimeriza con BiP en las células en resposo y oligomeriza en células estresadas. Aunque este es el modelo aceptado tradicionalmente, se han planteado dudas sobre su validez. Se ha discutido sobre las evidencias estructurales y genéticas que sustentan el modelo ya que simplemente muestran que la disociación de Bip guarda correlación con la activación de Ire1 en realidad de cusarla específicamente. Un modelo alternativo propone que las proteínas desplegadas interactúan directamente con los dominios luminales de Ire1, produciendo la oligomerización y la autofosforilación.
Fuentes: es.wikipedia.org
=== Funciones de la UPR === Los pasos iniciales de la activación de la UPR tienen dos funciones principales: Atenuación de la Traducción y Detención del Ciclo Celular por el receptor PERK. La activación de la UPR ocurre en cuestión de minutos a horas para evitar una sobrecarga de traducción en el ER. PERK (protein kinase RNA-like endoplasmatic reticulum kinase) se activa por oligomerización y se autofosforila. El dominio citosólico activado provoca la atenuación de la traducción directamente fosforilando la subunidad alfa que regula la iniciación de la máquina de traducción del mRNA, eIF2. Esto produce la atenuación de la traducción de la maquinaria proteica envuelta en el avance del ciclo celular deteniéndolo en la fase G1. La deficiencia de PERK puede tener un impacto muy fuerte en el estado fisiológico asociado al estrés del ER. Aumento de la Síntesis de Proteínas Involucradas en la Función de la UPR. La activación de la UPR también conlleva una regulación por incremento (upregulation) de las proteínas involucradas en el plegamiento de proteínas y ERAD, incluyendo mayor producción de BiP/Gep78. En última instancia esto aumenta los mecanismos moleculares de la célula por los que puede hacer frente a la carga de proteínas mal pelgadas. Estas proteínas receptoras han sido identificadas como: • Inositol-requiring kinase, cuyo dominio luminal libre produce su dimerización y autofosforilación.
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El dominio activado es capaz de activar el mRNA del factor de transcripción XBP1 (Xbox Binding Protein, equivalente en los mamíferos de Hac1 en levaduras) por escisión y eliminación de un intrón de 25 pares de bases. El factor de transcripción activado produce la sobreexpresión de genes que regulan la UPR mediante la unión a sus correspondientes regiones promotoras en el núcleo. • ATF6 (Activating Transcription Factor 6) es un factor de transcripción de tipo cremallera de leucina.Tras la disociación de Bip/GRP78, esta proteína de 90 kDa se traslada al aparato de Golgi donde es escindida por proteasas para formar un factor de transcripción activo de 50 kDa que se traslada al núcleo. Éste se une "corriente arriba" de la región promotora de los genes sobreexpresados en la UPR. El objetivo de esta respuesta es eliminar la acumulación de proteínas trasportadas al ER previniendo cualquier aumento del estrés para que el funcionamiento normal del ER pueda ser restablecido lo antes posible. Si la vía de la UPR se activa de manera anormal, como cuando la obesidad produce estrés crónico del ER y está permanentemente activada, esto puede llevar a la insensibilidad al mecanismo de señalización de la insulina. Esto activa la señalización por estrés celular y la vía inflamatoria porque en condiciones anormales se interrumpe la homeostasis del ER. Un efecto cascada del estrés ER es una disminución en la fosforilización por acción de la insulina de los residuos de tirosina del sustrato del receptor de insulina, IRS-1, por el receptor de la insulina.
Fuentes: es.wikipedia.org
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